Ngày 8 tháng 7 năm 2009, Tổng thống Barack Obama đề cử Collins vào chức vụ Giám đốc Viện Y tế Quốc gia (NIH).[27] Sau khi được Thượng viện Hoa Kỳ đồng thuận thông qua, ngày 7 tháng 8 Bộ trưởng Y tế và Dân sinh Kathleen Sebelius công bố sự bổ nhiệm.[27]

Theo Tạp chí Science,[28] Collins "được biết đến như là một nhà quản trị tài năng và một nhà truyền thông xuất chúng", việc Tổng thống Obama để cử ông lãnh đạo NIH "không phải là một điều gây ngạc nhiên", mà nhận được nhiều sự khen ngợi từ giới nghiên cứu cũng như những nhóm y sinh. Dù vậy, vẫn có những lời chỉ trích, chủ yếu nhắm vào việc ông thường thể hiện đức tin Cơ Đốc của mình, mặc dù có ý kiến cho rằng đây là nhân tố tích cực giúp kết nối với những người vẫn xem công cuộc nghiên cứu gen là đối nghịch với các giá trị tôn giáo.[29] Bernadine Healy, cựu giám đốc NIH, cùng giám đốc điều hành Hội Thăng tiến Khoa học Mỹ đều lên tiếng ủng hộ sự bổ nhiệm dành cho Collins.[29][30]Tháng 10 năm 2009, một thời gian ngắn sau khi nhận nhiệm vụ lãnh đạo NIH, Collins trả lời một cuộc phỏng vấn của tờ New York Times, "Tôi không có đề án tôn giáo nào cho NIH, tôi nghĩ rằng hầu hết các nhà khoa học đều tin tưởng điều này và đang làm việc tốt."[31]

Tháng 11 năm 2011, tờ New Republic đưa tên Collins vào danh sách những nhân vật nhiều quyền lực nhất nhưng ít danh tiếng nhất ở Washington.[32][33]

Collins đã tiến hành một số đề án ghi dấu ấn của ông ở NIH. Thất vọng vì tiến độ ứng dụng những phát minh khoa học trong việc chế tạo thuốc và thiết lập liệu pháp, Collins dẫn đầu trong nỗ lực tìm ra cách tái thiết kế phương pháp ứng dụng khoa học, nổi bật với việc thành lập Trung tâm Quốc gia Thăng tiến Khoa học Ứng dụng (NCATS) ngày 23 tháng 12 năm 2011.[34] Còn có những đề án quan trọng khác như gia tăng hỗ trợ cho nghiên cứu bệnh Alzheimer được Bộ trưởng Sebelius và Collins công bố trong tháng 2 năm 2012;[35] và Đề án BRAIN nhắm mục tiêu thiết lập bản đồ hoạt động của tất cả nơron não người. Ngày 2 tháng 4 năm 2013, Tổng thống Obama cùng Collins công bố đề án này tại Tòa Bạch Ốc. Trước đó trong tháng 1 năm 2013, Collins thiết lập hai chức vụ khoa học quan trọng như là một phần trong nỗ lực của NIH đáp ứng đề nghị của nhóm tư vấn về Big Data (một tập hợp khổng lồ qui tụ nhiều cơ sở dữ liệu) và sự đa dạng của lực lượng khoa học.[36] NIH cũng thu hút sự chú ý của công luận trong tháng 6 năm 2013 khi Collins công bố kế hoạch giảm thiểu số lượng tinh tinh được sử dụng trong những nghiên cứu y sinh do NIH tài trợ.[37]

Trong nhiệm kỳ Giám đốc NIH, Collins được trao tặng những giải thưởng khác nhau như Giải Trung tâm Y học Albany (2010), và Giải thưởng Pro Bono Humanum của Tổ chức Galian (2012).[38]

Cũng có thể tìm thấy trong những bài viết về Collins niềm đam mê của ông dành cho đàn ghi-ta và xe mô-tô.[39] Trong thời gian lãnh đạo NHGRI, Collins cùng những nhà khoa học trong viện thành lập ban nhạc rock The Directors. Có những lúc The Directors cùng trình diễn với nhóm nhạc rock đến từ Đại học Johns Hopkins, thủ lĩnh nhóm nhạc này là nhà nghiên cứu bệnh ung thư Bert Vogelstein. Ca từ những bài hát của The Directors phỏng theo các ca khúc nổi tiếng của nhạc rock và nhạc phúc âm nhằm miêu tả những thách thức mà giới nghiên cứu y sinh đương thời phải đối diện.[40] Gần đây hơn, Collins sử dụng kỹ năng âm nhạc của mình để trình diễn và gởi thông điệp đến khán giả của TEDMED 2012 (Hội nghị thường niên về Sức khỏe và Y học), StandUpToCancer, và Rock Stars of Science.[41][42]